封面新聞?dòng)浾?張馨心

近日，全球知名科學(xué)期刊《自然》雜志公布2025年度十大科學(xué)人物榜單。其中，倫敦大學(xué)學(xué)院亨廷頓病中心主任、神經(jīng)科醫(yī)生莎拉·塔布里齊（Sarah Tabrizi）憑借對亨廷頓病的基因療法突破而入選。

倫敦大學(xué)學(xué)院亨廷頓病中心主任、神經(jīng)科醫(yī)生莎拉·塔布里齊。受訪者供圖

亨廷頓病是一種神經(jīng)退行性疾病，患者會(huì)出現(xiàn)類似舞蹈的異常運(yùn)動(dòng)，同時(shí)伴隨認(rèn)知能力下降、抑郁或精神病性癥狀等精神障礙。隨著病情進(jìn)展，患者會(huì)逐漸喪失生活自理能力。

塔布里齊主導(dǎo)了名為AMT-130的基因療法，利用一種無害的病毒，將特定的遺傳物質(zhì)遞送至患者受影響的大腦區(qū)域，以減緩疾病進(jìn)展。

AMT-130療法如何減緩疾病發(fā)展？試驗(yàn)結(jié)果如何？對阿爾茨海默病等其他神經(jīng)退行性疾病是否有影響？封面新聞?dòng)浾擢?dú)家專訪莎拉·塔布里齊。

亨廷頓病能預(yù)防嗎？

封面新聞：能否介紹一下亨廷頓病？臨床癥狀有哪些？致病因素是什么？是否可以治療或預(yù)防？

塔布里齊：亨廷頓病(Huntington’s disease，HD)是一種常染色體顯性遺傳的神經(jīng)退行性疾病。該病由單一基因突變引起，這一突變會(huì)導(dǎo)致結(jié)構(gòu)異常的亨廷頓蛋白產(chǎn)生，該蛋白對神經(jīng)元具有毒性。簡單來講，隨著時(shí)間推移，這種異常蛋白會(huì)不斷損傷并殺死腦細(xì)胞，尤其影響負(fù)責(zé)運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知和行為的腦區(qū)。

在臨床上，亨廷頓病會(huì)引發(fā)多方面癥狀。人們常形容它兼具帕金森病、阿爾茨海默病和精神分裂癥的特征。患者會(huì)出現(xiàn)不自主的、類似舞蹈的異常運(yùn)動(dòng)，同時(shí)伴隨認(rèn)知能力下降、抑郁或精神病性癥狀等精神障礙，以及人格和行為的改變。隨著病情進(jìn)展，患者會(huì)逐漸喪失生活自理能力，最終需要全天候照護(hù)。

如果父母中有一方攜帶致病基因，子女有50%的概率遺傳該基因。絕大多數(shù)患者都有明確的家族史。癥狀通常在成年中期出現(xiàn)，但發(fā)病年齡存在個(gè)體差異。

目前，還沒有真正意義上的疾病根治手段。在無法阻止疾病發(fā)生的情況下，所謂“預(yù)防”主要指通過不生育避免致病基因傳遞 。

AMT-130療法如何減緩疾病發(fā)展？

封面新聞：您能否解釋AMT-130療法如何減緩疾病發(fā)展？

塔布里齊：我們?yōu)檫@項(xiàng)試驗(yàn)已經(jīng)努力了大約五年。AMT-130是一種基因療法，具有侵入性，手術(shù)過程非常復(fù)雜，通常需要12至20小時(shí)。

這種療法使用了一種失活的病毒載體作為遞送工具。病毒天生擅長進(jìn)入細(xì)胞，我們正是利用了這一特性。該病毒在手術(shù)中被緩慢而精準(zhǔn)地注入到大腦深部結(jié)構(gòu)中。

進(jìn)入腦細(xì)胞后，病毒釋放出一段DNA。這段DNA會(huì)把神經(jīng)細(xì)胞轉(zhuǎn)變成一個(gè)“小型工廠”，持續(xù)生產(chǎn)一種阻斷分子。這種分子能夠抑制有毒亨廷頓蛋白的生成。換句話說，這種基因治療讓腦細(xì)胞自身持續(xù)制造“關(guān)閉疾病”的工具。

AMT-130療法效果如何？

封面新聞：AMT-130療法效果如何？得知結(jié)果后您有怎樣的心情？

塔布里齊：此次臨床數(shù)據(jù)樣本量較小，僅有12名患者接受了高劑量治療。在一項(xiàng)用于評估運(yùn)動(dòng)功能、認(rèn)知能力及日常生活能力的標(biāo)準(zhǔn)量表上，接受高劑量治療的參與者在三年內(nèi)評分僅下降了0.38分；而對照組的下降幅度為1.52分。這意味著治療使疾病進(jìn)展速度減緩了75%。

這一臨床結(jié)果也得到了分子層面的驗(yàn)證：治療組患者腦脊液中一種與神經(jīng)元死亡相關(guān)的蛋白水平出現(xiàn)下降，而這恰恰與疾病自然進(jìn)展過程中通常觀察到的情況相反。

我是在今年9月初看到三年隨訪數(shù)據(jù)的，我感到非常振奮。三年的數(shù)據(jù)甚至比兩年的數(shù)據(jù)還要好，治療組與對照組之間出現(xiàn)了非常清晰的區(qū)別。對我來說，在研究亨廷頓病將近30年之后，首次看到該疾病進(jìn)程可以被減緩的明確證據(jù)，是一件意義非凡的事情。

該進(jìn)展有何意義？

封面新聞：這項(xiàng)進(jìn)展對亨廷頓病意味著什么？這是否也會(huì)影響阿爾茨海默病等其他神經(jīng)退行性疾病的研究？

塔布里齊：如果我們能夠開發(fā)出一種療法讓全球不同收入水平的患者都能受益，那將具有變革性意義。盡管基因治療是一項(xiàng)重大進(jìn)步，但其手術(shù)復(fù)雜、推廣難度大，未必適用于所有人。但它至少告訴我們，我們找對了靶點(diǎn)。

亨廷頓病的一個(gè)獨(dú)特優(yōu)勢在于我們可以通過基因檢測，在癥狀出現(xiàn)前多年識別攜帶者。未來，我希望開展預(yù)防性臨床試驗(yàn)，在患者尚未發(fā)病、仍然健康時(shí)進(jìn)行干預(yù)，看看是否能夠阻止疾病發(fā)生。

此外，亨廷頓病的突破對其他神經(jīng)退行性疾病同樣重要。這些疾病在機(jī)制上有相似之處，而這一研究證明，只要靶點(diǎn)正確，腦部退行性疾病的進(jìn)程是可以被減緩的。

經(jīng)歷過哪些困難時(shí)刻？

封面新聞：在您研究亨廷頓病的過程中，經(jīng)歷過最困難的時(shí)刻是什么？

塔布里齊：我經(jīng)歷過最困難的時(shí)刻是另一種靶向亨廷頓蛋白療法的失敗。該療法最初成功降低了致病亨廷頓蛋白的水平，并進(jìn)入了一項(xiàng)大型的臨床試驗(yàn)。然而，這項(xiàng)試驗(yàn)最終失敗，原因可能包括患者介入時(shí)機(jī)過晚以及劑量過高。

2021年，安全監(jiān)測委員會(huì)決定提前終止試驗(yàn)。這對整個(gè)亨廷頓病患者群體來說都是一次沉重打擊。隨后不久，我需要與數(shù)百名患者和家屬通話，向他們解釋試驗(yàn)失敗的原因，那是一次非常艱難的經(jīng)歷。而這一切發(fā)生在新冠疫情期間，當(dāng)時(shí)我們被迫居家辦公，彼此隔離，這種孤立感使情況更加困難。

研究興趣始于何處？

封面新聞：是什么最初吸引您投身于神經(jīng)退行性疾病的研究？

塔布里齊：我最初學(xué)習(xí)生物化學(xué)，隨后轉(zhuǎn)入醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，始終對生命現(xiàn)象的分子機(jī)制懷有濃厚的興趣。在醫(yī)學(xué)學(xué)習(xí)階段，我的關(guān)注點(diǎn)逐漸聚焦于神經(jīng)解剖學(xué)與神經(jīng)病學(xué)。到博士階段，我已明確將揭示大腦疾病的本質(zhì)機(jī)制作為自己的學(xué)術(shù)目標(biāo)。

也正是在博士期間，我第一次接觸到亨廷頓病患者。他們大多年紀(jì)尚輕，卻不得不承受這一疾病帶來的漸進(jìn)性損傷，而當(dāng)時(shí)，致病的基因剛剛被科學(xué)界發(fā)現(xiàn)。這深深觸動(dòng)了我，也堅(jiān)定了我投身這一領(lǐng)域、尋找治療方法的決心。

獲得“年度十大人物”有何感受？

封面新聞：您入選《自然》雜志的“年度十大人物（Nature 10）”。這對您個(gè)人意味著什么？未來有什么計(jì)劃？

塔布里齊：我感到十分榮幸和意外。直至《自然》的攝影師走進(jìn)實(shí)驗(yàn)室那一刻，才真正意識到這一切是真的。這無疑是一份美好的禮物，為我這一年的工作畫上了一個(gè)溫暖的句點(diǎn)。

正如我提到的，AMT-130療法首批僅有12名患者作為研究對象。下一步，需要推動(dòng)這項(xiàng)基因治療覆蓋更多患者，開展規(guī)模更大的臨床研究，并促進(jìn)其在不同國家與地區(qū)獲得監(jiān)管批準(zhǔn)。同時(shí)，我也希望能為該疾病預(yù)防性研究爭取更多資金和支持，并開發(fā)更具普適性、能在全球范圍廣泛應(yīng)用的治療策略。我們?nèi)杂泻荛L的路要走。