11月12日，《自然》在線發(fā)表了一項(xiàng)由中國復(fù)旦大學(xué)雷群英教授團(tuán)隊(duì)完成的重量級(jí)研究。這項(xiàng)由工作，破解了細(xì)胞生物學(xué)中一個(gè)長期懸而未決的謎題：細(xì)胞是如何感知“饑餓”信號(hào)，并啟動(dòng)“自我清潔”程序的？ 這項(xiàng)研究不僅揭示了全新的生命運(yùn)行機(jī)制，更意外找到了潛在癌癥治療的新靶點(diǎn)。

一個(gè)眾所周知的謎題

科學(xué)家們?cè)缇椭纼蓚€(gè)生命現(xiàn)象：

一個(gè)是饑餓有益健康：適度禁食能改善代謝、延緩衰老，核心在于清除了老舊受損的線粒體。

一個(gè)是細(xì)胞會(huì)“自我清潔”：細(xì)胞通過“線粒體自噬”過程，像垃圾分類一樣精準(zhǔn)回收問題線粒體。

但這兩件事之間，一直是個(gè)“黑箱”。細(xì)胞究竟如何將“我餓了”這種抽象感覺，轉(zhuǎn)換成“開始打掃”的具體指令？ 幾十年來，無人知曉。

突破性發(fā)現(xiàn)：“能量貨幣”的另一重身份

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)細(xì)胞“饑餓”時(shí)，細(xì)胞質(zhì)中一種名為乙酰輔酶A（AcCoA） 的分子水平會(huì)下降。AcCoA一直被看作是參與能量合成的“能量貨幣”，但它的作用遠(yuǎn)不止于此。

本研究首次證實(shí)，AcCoA本身就是一個(gè)強(qiáng)大的 “信號(hào)分子” 。它的水平下降，本身就是一個(gè)直接“開工”的信號(hào)。

捕獲信號(hào)的“哨兵”：NLRX1蛋白

信號(hào)發(fā)出了，誰來接收？利用“基因剪刀”（CRISPR）技術(shù)對(duì)全基因組進(jìn)行篩選后，一個(gè)名為NLRX1的蛋白質(zhì)浮出水面。

MBP-LRR WT（野生型）與乙酰輔酶A結(jié)合Kd值約為6.6 μM。將純化的重組MBP-LRR WT、MBP-LRR（4A）或MBP蛋白與 2 μM3H標(biāo)記的乙酰輔酶 A共孵育，通過閃爍計(jì)數(shù)器檢測3H標(biāo)記的乙酰輔酶 A結(jié)合情況。

它就像一個(gè)駐守在“能量工廠”線粒體門口的哨兵。團(tuán)隊(duì)通過一系列精巧的實(shí)驗(yàn)證明：

在“飽腹”時(shí)，充足的AcCoA（能量貨幣）會(huì)緊緊“抱住”NLRX1，讓它處于休眠狀態(tài)。

在“饑餓”時(shí)，AcCoA水平下降，NLRX1被瞬間激活，并揮動(dòng)旗子（與自噬蛋白LC3結(jié)合），啟動(dòng)清潔程序。

最令人信服的是，研究人員甚至精準(zhǔn)定位了NLRX1身上感知AcCoA的“口袋”（一個(gè)由四個(gè)關(guān)鍵氨基酸構(gòu)成的結(jié)合位點(diǎn)）。當(dāng)人為破壞這個(gè)結(jié)構(gòu)后，無論細(xì)胞餓不餓，清潔程序都會(huì)徹底失靈。這構(gòu)成了一個(gè)完美閉環(huán)的證據(jù)鏈。

從細(xì)胞到活體：在動(dòng)物體內(nèi)得到完美驗(yàn)證

在更復(fù)雜的生命體中檢驗(yàn)，在小鼠實(shí)驗(yàn)中：禁食后，小鼠肌肉和大腦中成功啟動(dòng)了這條清潔通路。而在基因敲除（天生缺少NLRX1）的小鼠身上，無論怎么饑餓，清潔程序都無法啟動(dòng)。

這證明了NLRX1是整個(gè)清潔流程中不可或缺的一環(huán)。

為對(duì)抗癌癥耐藥性提供新武器

如果說基礎(chǔ)機(jī)制的發(fā)現(xiàn)是解決科學(xué)基礎(chǔ)問題，那么將其與重大疾病聯(lián)系起來，則讓這個(gè)發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)展現(xiàn)出了巨大的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的潛力。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)前備受矚目的抗癌藥——KRAS抑制劑（用于治療胰腺癌、肺癌等）在攻擊癌細(xì)胞時(shí)，竟會(huì)“意外”降低細(xì)胞內(nèi)的AcCoA水平，從而激活了NLRX1介導(dǎo)的清潔程序。

這意外地成了癌細(xì)胞的"護(hù)身符"——它們通過主動(dòng)清理被藥物破壞的線粒體，減輕傷害，從而頑強(qiáng)存活，產(chǎn)生耐藥性。

而最令人振奮的發(fā)現(xiàn)是：當(dāng)敲除癌細(xì)胞的NLRX1基因后，同樣的抗癌藥效果大增！

這為解決臨床耐藥難題提供了一個(gè)全新的思路：未來或許可以開發(fā)一種藥物，抑制NLRX1這個(gè)“哨兵”，與現(xiàn)有的抗癌藥聯(lián)用，形成“組合拳”，讓癌細(xì)胞無處可逃。

為何這是一項(xiàng)里程碑式的工作？

一項(xiàng)研究能登上《自然》，通常意味著它在“新穎性、重要性、證據(jù)堅(jiān)實(shí)度”上達(dá)到了很高的水平。這項(xiàng)工作正是如此，它發(fā)現(xiàn)了一個(gè)連接“細(xì)胞營養(yǎng)狀態(tài)”與“細(xì)胞器質(zhì)量監(jiān)控”的直接分子開關(guān)，填補(bǔ)了一個(gè)巨大的知識(shí)空白。

研究首次揭示了“饑餓”會(huì)觸發(fā)“線粒體清潔”的完整分子鏈條，重新發(fā)現(xiàn)了“能量貨幣”AcCoA的信號(hào)新功能和NLRX1蛋白的“代謝哨兵”新身份。從細(xì)胞到動(dòng)物，從基因到結(jié)構(gòu)，提供了無懈可擊的多層次證據(jù)。為基礎(chǔ)生物學(xué)開辟了新方向，并為克服癌癥耐藥性提供了極具潛力的新靶點(diǎn)。

它完美詮釋了科學(xué)探索的魅力，對(duì)生命最基本規(guī)律的深邃好奇，最終照亮了人類健康的未來之路。

編輯：吳歐

論文信息

發(fā)布期刊 Nature

發(fā)布時(shí)間 2025年11月12日

論文標(biāo)題 Cytosolic acetyl-coenzyme A is a signalling metabolite to control mitophagy

(DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-025-09745-x）